Les joueurs se sont réveillés dans un sanatorium abandonné, sans savoir comment ils sont arrivés là et une voix dans leur tête les pousse à trouver trois objets pour leur permettre de sortir.
Sanitarium est un jeu de cartes. Le dos des cartes sert de couloirs, chacun fournissant une configuration différente.
Sur la face de chaque carte se trouvent des objets, des actions, et des hallucinations. Au début du jeu, chaque joueur reçoit trois objets secret (d'une valeur totale de 13) qu'il doit récupérer.
Chaque objet dispose de compétences particulières et les joueurs doivent localiser et utiliser d'autres objets pour optimiser leurs chances et avancer plus vite. Pour autant, ils ne peuvent porter que trois d'entre eux à la fois.
A son tour, un joueur pioche une carte et l'ajout aux couloirs du sanatorium. Toutefois, si le dessin montre une hallucination, le joueur aura à subir les conséquences jusqu'à ce qu'il trouve un objet ou une action pour la contrer. Les joueurs contrôlent d'autres monstres qui peuplent les couloirs du bâtiment.
Le jeu propose également une version "coopératif" et une variété de scénarios à jouer rendant chaque partie différente.
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