Space-Hulk est un jeu de stratégie qui se passe à l'intérieur de l'un des nombreux vaisseaux à l'abandon qui dérivent dans l'espace, et dont les couloirs et pièces sont infestés d'aliens.

L'intérieur d'un de ces "Hulks" est représenté par des salles modulables qui s'encastrent les unes dans les autres, comme les pièces d'un puzzle, assurant ainsi des possibilités de parties infinies. Vous aurez des missions bien précises à y effectuer comme par exemple assurer la sécurité d'une zone, éliminer ou escorter une cible précise, survivre jusqu'à l'arrivée des renforts, etc...

Vous aurez besoin de tous vos talents de stratège pour atteindre vos objectifs, et chaque pas que vous ferez dans ce dédale de pièces vous mènera vers la victoire ou la défaite. Le hasard tiendra également une petite part, que ce soit pour les jets de dés liés au tir d'armes, ou encore pour les mauvais coups du sort (armes enrayées, etc...).