Dans Escape from Zombie City, les joueurs endossent le rôle de rares survivants d'une déferlante de zombies, cachés dans l'église d'une grande ville. Mais le moment de répit qu'ils avaient obtenu n'aura été que de courte durée et suite à une nouvelle vague de zombie arrivée en ville, voilà que leur abris se retrouve entouré de ces sympathiques créatures...

Pour survivre, il ne leur reste qu'une seule solution : quitter cette ville infestée de morts-vivants !

Après avoir rassemblé le matériel qui pourrait les aider à repousser les créatures et à se maintenir en vie, ils décident d'entrer en action...

Ce jeu reprend une grande partie des mécanismes de Escape: The Curse of the Mayan Temple. Cette fois-ci, la bande sonore proposée passe de 10 à 15 minutes. Une fois ce quart d'heure passé, si les joueurs sont encore en ville, ils ne pourront plus éviter la horde de zombies affamés et perdront la partie...