Messina 1347 prend place au début de l'épidémie de peste (alias la "mort noire") et de la propagation de son infection à travers la ville. Au cours de cette période, les navires marchands livrant des produits de luxe en Europe ont provoqué dans ces pays une épidémie sans précédent – ​​et l'une des premières villes touchées était Messina, en Italie. Dans le jeu, les joueurs incarnent d'importantes familles de Messina qui quittent la ville et s'installent à la campagne par peur d'être infectés par la peste. Ce faisant, ils se concentrent sur le sauvetage d'autres habitants et aident à lutter contre l'infection de la peste en ville. Ils doivent également s'efforcer de prospérer dans leur résidence de campagne, où ils hébergent temporairement des rescapés. Ils y attendent tous que l'épidémie s'apaise, puis ils retournent à Messina pour prendre le relais et dominer certains quartiers de la ville.