Le thème prend place en pleine Europe, en 1347.
En l'espace de cinq ans, la moitié de la population sera fauchée par ce fléau.
Les joueurs s'établissent dans diverses régions européennes alors que la Peste se répand à travers le continent.
Plusieurs classes leur procurent de l'aide : les Paysans font croître la population, les Moines et leur sagesse tiennent la peste à l'écart, les riches Citadins fuient à l'approche de l'épidémie, les Chevaliers guerroient et chassent ainsi la maladie dans d'autres régions, les Sorcières contrôlent sa diffusion grâce à la magie noire et les Rois l'évitent en restant à l'écart dans leurs palais fortifiés.
Mais la Peste frappe sans discernement : lorsque les rats arrivent, nul n'est à l'abri.
Durant son tour un joueur :
- Prend un personnage pour utiliser son pouvoir (optionnel), en plus de ceux qu'il posède éventuellement.
- Pose des cubes sur une région de son choix (autant de cubes qu'il y a de jetons rats sur la région) et active éventuellement les pouvoirs de certains personnages.
- Déplace le pion peste, qui entraine l'arrivée de jetons rats et qui permet de vider une région de ses jetons, après les avoir résolu (ces derniers risquent de faire perdre des cubes aux joueurs en ayant dans la région). Certains pouvoirs de personnages peuvent là aussi être enclenchés.
La partie stoppe quand on en peut plus placer de jetons rats. On dévoile tous ceux restants sur le plateau et les "enclenche".
une fois ceci fait, on compte le nombre de cubes présent sur le plateau pour chaque joueur.
Celui en ayant le plus remporte la partie.